一、傳統伊立替康的制劑痛點：內酯環易水解與保護需求
鹽酸伊立替康是一種常用的抗腫瘤藥物，但其傳統注射液存在顯著的穩定性缺陷。分子中的內酯環是藥效活性所必需的結構，然而在pH>6的環境中，內酯環會快速水解，轉化為藥理活性低、毒性更高的羧酸鹽形式。更棘手的是，在生理條件（pH 7.4）下，血清蛋白優先與羧酸鹽結合，導致平衡進一步向“低效高毒"方向偏移——最終有效內酯型占比僅約10%。
圖1 伊立替康脂質體示意圖
為保護內酯環，脂質體技術被引入。伊立替康脂質體將藥物包裹于內水相，維持偏酸性環境（pH約6）；而脂質體外水相需保持在近中性（pH約7.25）以保證磷脂雙分子層的長期穩定性。這對外水相緩沖劑提出了特殊要求：既要穩定外水相pH，又不易穿過脂質膜進入內水相——后者若發生，將破壞內水相的酸性條件，導致藥物失活。傳統磷酸鹽或碳酸鹽緩沖液因易跨膜擴散，無法滿足這一需求。
二、HEPES緩沖體系的核心特性：膜不可滲透性與多重優勢
HEPES是一種兩性離子緩沖劑，分子中同時含有磺酸基（－SO?H）和叔胺氮。其突出特點包括：
第一，不易穿過生物膜。 這一性質使其能夠穩定停留在脂質體外水相，而不滲入內水相，為維持內外水相pH梯度提供了結構基礎。
第二，pKa隨溫度變化極小。 緩沖液的pH值在儲存期間漂移很少，有利于制劑的長期穩定性。
第三，不與其他離子發生絡合反應。 HEPES既不會絡合其他離子影響其功能，也不會被其他離子干擾緩沖能力，保證了體系中各組分的獨立作用。
第四，細胞毒性低。 已成功用于腺病毒載體疫苗（如克威莎®）及核酸脂質納米顆粒等生物制劑，安全性得到驗證。
三、HEPES在伊立替康脂質體中的功能實現：維持pH梯度與藥物活性
基于上述特性，HEPES成為伊立替康脂質體外水相緩沖體系的理想選擇。在易安達®（鹽酸伊立替康脂質體注射液）處方中（表1），HEPES以17 mM濃度、pH 7.2的條件使用，與氯化鈉共同調節滲透壓。
表1 伊立替康脂質體處方信息
HEPES的應用解決了兩個核心問題：
1.穩定外水相pH于近中性范圍，有效保護了脂質體脂膜（DSPC、膽固醇、DSPE-MPEG2000）的長期物理化學穩定性，避免脂質體聚集或藥物滲漏；
2.憑借其不易穿透脂質膜的特性，外水相的弱堿性環境不會干擾內水相的酸性pH（約6），從而保障了內水相中伊立替康以內酯型（有效形式）穩定存在。EMA審評報告也將“選擇能夠保持最佳pH范圍的適當緩沖液"列為該制劑開發的四大重點之一，足見其重要性。
圖2 HEPES溶液中平衡轉化關系
四、HEPES使用中的工藝考量：避光要求與濃度控制
盡管HEPES性能優良，實際應用中仍需注意以下兩點：
1. 避光操作與儲存。 HEPES分子中的哌qin基團對光敏感，暴露于光線中可能產生H?O?，對活性藥物或細胞產生毒性。因此，含HEPES的脂質體制備及儲存過程應盡量避光。
2. 濃度范圍控制。 HEPES在生化及制藥領域的常用濃度為10–25 mM。濃度低于10 mM時緩沖能力不足，無法有效穩定pH；濃度高于25 mM時則可能對部分細胞或生物活性物質產生毒害作用。伊立替康脂質體選擇17 mM正是基于這一考量。
五、結語
伊立替康脂質體的案例表明，在復雜注射劑處方中，緩沖體系的選擇與活性藥物同等重要。HEPES憑借其膜不可滲透性、溫度穩定性及低細胞毒性等優勢，成為實現內外水相pH梯度設計的關鍵輔料，值得制劑開發者關注。
參考資料：
1.onivyde-epar-public-assessment-report_en，Procedure No.EMEA/H/C/004125/0000
2. 吳剛、周玉潔、魏悅蕾等，兩種主動載藥的伊立替康脂質體釋藥行為的對比考察。中國醫院藥學雜志，2018年８月第38卷第16期
3.艾偉拓，學術推廣專題資料，伊立替康脂質體深度分析
